- Auteurs:D. FARGE ET J. JULIEN
- Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
- Date de publication: septembre 1996
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- Physiopathologie de l’HTA chez les greffés
- Conduite à tenir devant une HTA après greffe
- Conclusion
Complication la plus fréquente après transplantation d’organe, l’HTA (hypertension artérielle) s’observe chez plus de deux tiers des greffés sous ciclosporine. Elle ne menace pas directement le pronostic vital, mais est responsable d’une morbidité non négligeable par son retentissement sur la fonction rénale et cardiaque, a fortiori lorsqu’il s’agit du greffon.
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’HTA CHEZ LES GREFFES
Si l’HTA dépend en partie de la pathologie et/ou des traitements (corticoïdes, conditionnement) avant greffe et est favorisée par les cortico.ïdes après la greffe, son acteur principal est avant tout la paroi vasculaire, sur laquelle agit la ciclosporine. Le rein est victime de la ciclosporine, car une insuffisance rénale est très fréquemment observée, mais il est aussi coupable de l’HTA dont il facilite l’apparition et l’entretien.
CORTICOIDES
Les corticoïdes ont un rôle dans l’apparition de l’HTA en favorisant la rétention hydrosodée. Le caractère volodépendant de l’HTA est démontré par l’existence d’un certain degré d’expansion volémique chez les greffés rénaux et cardiaques, associé à un trouble rénal de l’excrétion sodée, éventuellement majoré par la ciclosporine.
CICLOSPORINE
L’HTA est directement liée à l’augmentation des résistances vasculaires systémiques sous l’effet vasoconstricteur rénal et périphérique de la ciclosporine. Il existe un parallélisme entre les doses de ciclosporine utilisées, la gravité de l’insuffisance rénale et la fréquence de l’HTA. La néphrotoxicité directe de la ciclosporine, dose-dépendante, est aggravée par les facteurs ischémiques et les produits néphrotoxiques. Malgré l’utilisation actuelle de doses de ciclosporine de 4-6 mg/kg/j, cette insuffisance rénale progresse au cours des premiers mois de traitement, puis se stabilise vers le sixième mois. L’action vasoconstrictrice intrarénale de la ciclosporine, facteur initial de la néphrotoxicité, entraîne une ischémie locale avec vasoconstriction prédominante de l’artériole afférente du glomérule et en conséquence une augmentation des résistances vasculaires intrarénales, une baisse du débit de filtration glomérulaire, une augmentation de la réabsorption tubulaire proximale de sodium, une diminution de l’excrétion de sodium et du potassium et donc une augmentation des volumes extracellulaires. Les lésions intrarénales d’artériolopathie oblitérante et la sclérose glomérulaire globale ou segmentaire témoignent de l’action ischémique de la ciclosporine. Les mécanismes locaux de la vasoconstriction rénale sous ciclosporine sont encore méconnus, mais plusieurs systèmes hormonaux sont impliqués : avant tout le système rénine-angiotensine, mais aussi la voie des prostaglandines avec suppression d’un facteur stimulant de la prostacycline et, plus récemment démontré, un système locale dépendant du NO (monoxyde d’azote).
SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE
Expérimentalement, la ciclosporine stimule le système rénine-angiotensine, avec augmentation de la sécrétion de rénine sans augmentation parallèle de l’aldostérone, couplée à une hyperréactivité vasculaire dépendante de l’angiotensine II. L’augmentation du tonus vasculaire intrarénal entretient la libération de rénine, avec inhibition de la synthèse intrarénale des prostaglandines vasodilatatrices. L’administration d’énalapril chez le rat prévient la néphrotoxicité de la ciclosporine, et les animaux prétraités ne développent pas d’HTA sous ciclosporine. Les premières études, dans les conditions de surveillance chronique des transplantés hypertendus sous ciclosporine, ont montré une stimulation modérée de l’axe rénine-aldostérone, attribuée aux diurétiques. L’implication du système rénine-angiotensine a été récemment mise en évidence chez l’homme. Une forte élévation de l’ ARP (activité rénine plasmatique) et une rétention hydrosodée s’observent dès l’introduction de la ciclosporine, même si l’ARP et l’angiotensine Il ne sont pas stimulées lors de l’administration chronique. Ces modifications témoignent de l’ischémie rénale induite par la ciclosporine. Le modèle d’HTA sous ciclosporine serait donc proche d’une HTA réninedépendante, avec réponse rénale inadaptée à cause de l’insuffisance rénale. Pour certains auteurs, l’ARP est basse et l’HTA serait surtout liée aux modifications ischémiques directement induites par la ciclosporine sur les vaisseaux périphériques et intrarénaux. 1l en résulterait une dysfonction endothéliale avec trouble de production de prostacycline, libération d’endothéline et diminution de la libération de NO vasodilatateur.
CONDUITE A TENIR DEVANT UNE HTA APRES GREFFE
La conduite à tenir chez un greffé hypertendu dépend du niveau de PAD (pression artérielle diastolique) lors de la découverte. Une HTA modérée ou sévère, respectivement définies par une PAD supérieure à l05 ou l l0 mmHg, impose des explorations sans retarder la mise en route rapide du traitement antihypertenseur. En cas d’HTA légère (PAD entre 90 et l04mmHg), une surveillance régulière des chiffres tensionnels permet de confirmer la réalité de l’HTA avant de mettre en route les antihypertenseurs. En cas de doute, une mesure ambulatoire de la pression artérielle précise le diagnostic. Si l’HTA existait avant la greffe, l’enquête étiologique recherche un terrain familial d’hypertension ou des arguments en faveur d’une maladie réno-vasculaire, surtout chez les sujets âgés athéromateux et coronariens. Dans ce contexte, ou si l’HTA est sévère, une angiographie des artères rénales est indiquée, à la recherche d’une sténose significative accessible à une angioplastie. En l’absence d’HTA prégreffe, il existe de fortes présomptions pour attribuer la responsabilité de l’hypertension de novo à la ciclosporine. Mais cette étiologie ne sera retenue qu’après avoir éliminé une autre cause, notamment une affection rénale sousjacente.
HTA CHEZ LES GREFFES DE MOELLE OSSEUSE
Particularités
Bien que souvent transitoire, l’HTA est fréquente et parfois grave, survenant chez 30 à 50 p. l00 des greffés de moelle osseuse, dont la plupart sont jeunes, sans passé vasculaire. Sa prévalence varie dans le temps selon une physiopathologie dépendante d’un schéma particulier d’immunosuppression séquentielle et transitoire : après conditionnement par chimiothérapie et le plus souvent irradiation, introduction initiale de la ciclosporine seule immédiatement avant greffe, puis des corticoïdes entre le 8e et le l5ejour postgreffe. En l’absence de GVH chronique, les corticoïdes à fortes doses sont maintenusjusqu’au 3e mois et si possible interrompus, la ciclosporine étant poursuivie en moyenne I à 2 ans à plus faible dose qu’en transplantation d’organe.
Mécanismes
L’HTA précoce est liée à l’expansion volémique et à la rétention hydro-sodée après conditionnement, auxquelles vont se surajouter les actions vasculaires rénale et périphérique de la ciclosporine. Le cyclophosphamide peut induire un syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH, parfois aggravé par une insuffisance rénale secondaire aux médicaments et autres chimiothérapies néphrotoxiques prégreffe. Le rein postradique est plus à même de développer à la moindre poussée tensionnelle, infection et/ou surdosage en ciclosporine, un syndrome hémolytique et urémique avec microangiopathie thrombotique. L’HTA secondaire à distance de la greffe est liée à la néphrotoxicité de la ciclosporine sur des reins fragilisés par le conditionnement prégreffe et à la corticothérapie à fortes doses prolongées en cas de GVH chronique.
Traitement
L’HTA précoce est traitée avant tout par diurétiques et anticalciques intraveineux; l’HTA à distance de la greffe par anticalciques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion en première intention, avec adjonction secondaire de bêtabloquant et/ou d’inhibiteurs centraux, car les diurétiques sont toujours d’un maniement délicat chez des patients sous ciclosporine.
HTA APRES TRANSPLANTATION RENALE
Particularités
La fréquence de l’HTA chez les greffés rénaux variait de 20 à 50p.l00 sous traitement conventionnel, mais atteint 60 à 80p.l00 sous ciclosporine. Avant de rapporter l’HTA à la ciclosporine, il importe d’éliminer toute cause curable ou surajoutée. Sous traitement conventionnel, les facteurs de risque associés à la survenue d’une HTA sont l’existence d’une insuffisance rénale, d’une sténose de l’artère du transplant, la présence des reins natifs. L’âge et le sexe du receveur, la néphropathie initiale et la dose d’entretien de corticoïdes peuvent favoriser l’HTA, mais sont de moindre importance. L’HTA influence le pronostic par son retentissement fonctionnel car elle altère la survie du greffon et vital, car elle augmente la mortalité cardio-vasculaire déjà cause de l5 p.l00 des décès observés à 10 ans.
Mécanismes
Le rôle de la ciclosporine, des corticoïdes et du système rénine-angiotensine a déjà été évoqué. Mais avant de conclure à une HTA iatrogène, une cause spécifique doit être recherchée.
STENOSE DE L’ARTERE RENALE
De 5 à l0 p. l00 selon les séries, elle est sousestimée en l’absence d’angiographie systématique. Sa recherche est fondamentale, car c’est une cause curable d’HTA accessible à un geste d’angioplastie. Elle siège soit sur l’anastomose, soit en amont (plicature) et son mécanisme, non univoque, peut être secondaire au geste chirurgical ou être d’origine immunologique, liée au rejet chronique. Le diagnostic est évoqué devant l’apparition ou l’aggravation d’une HTA, un souffle sur l’artère ou une élévation incomprise de la créatininémie, en particulier sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Doppler de l’artère rénale, scintigraphie au DTPA, test aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion orientent le diagnostic, mais la présence de la sténose doit être confirmée par l’angiographie de l’artère rénale qui, en cas de forte suspicion diagnostique, est pratiquée d’emblée par voie artérielle et peut alors être accompagnée d’angioplastie dans le même temps. La resténose après dilatation survient dans environ 30p.l00 des cas, nécessitant une surveillance biannuelle par doppler. Une fois la sténose de l’artère du greffon éliminée, les autres étiologies seront envisagées.
REJET AIGU
C’est la deuxième cause d’HTA susceptible de régresser après efficacité du traitement antirejet. L’HTA est habituellement associée à une stimulation du système rénine-angiotensine, par aggravation de l’ischémie rénale.
REJET CHRONIQUE
C’est aussi une cause fréquente d’HTA. Son diagnostic repose sur les données de la ponction-biopsie rénale, après avoir éliminé les autres causes de dégradation de la fonction rénale. Les lésions de rejet chronique sont souvent intriquées à celles de la néphrotoxicité de la ciclosporine et il peut être difficile de préciser leur part respective dans la genèse de l’HTA.
REINS NATIFS
Ils conservent leur fonction endocrine, avec hypersécrétion de rénine démontrée dans certains cas par dosage de rénine dans les veines rénales. Cette hypersécrétion de rénine et le maintien de l’innervation des reins natifs expliquent l’amélioration de certaines HTA après néphrectomie des reins natifs.
Traitement
Toutes les classes d’antihypertenseurs peuvent être utilisées certaines avec précaution. L’HTA du greffé rénal est sensible aux diurétiques, mais une insuffisance rénale organique sousjacente peut être aggravée par une part fonctionnelle en cas de déplétion sodée trop importante ou brutale, précipitée par un épisode de déshydratation. Aussi, le clinicien essaie d’éviter leur emploi. Les bêtabloquants peuvent être prescrits malgré l’HVG (hypertrophie ventriculaire gauche) fréquente, si la fonction contractile du ventricule gauche n’est pas trop altérée. Les molécules à métabolisme et élimination hépatiques prédominants (métoprolol, acébutolol) seront préférées. Les IEC sont utiles pour lutter contre l’hyperfiltration glomérulaire compensatrice, sous surveillance rigoureuse de la fonction rénale. Une élévation de la créatininémie sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion doit faire redouler une sténose sur l’artère rénale du greffon, une déplétion sodée trop importante ou un surdosage en ciclosporine. Les inhibiteurs calciques s’opposent à la vasoconstriction induite par la ciclosporine et sont largement utilisés, en respectant les risques de trouble conductif avec le vérapamil et le diltiazem, de majoration d’une insuffisance cardiaque avec le vérapamil ou d’augmentation des taux sériques de ciclosporine. Les antihypertenseurs centraux sont très utiles, avec une efficacité constante malgré leur effet sédatif; ils ont peu d’interaction sur le métabolisme hydro-sodé et la fonction rénale. Les vasodilatateurs artériolaires directs (dihydralazine) aggravent la rétention hydro-sodée et nécessitent trop souvent l’association à un diurétique et à un bêtabloquant.
HTA APRES TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Particularités
L’HTA, avec une fréquence de l’ordre de 70 p. l 00 chez les greffés cardiaques (50 à l00p.l00 selon les séries), survient chez des patients antérieurement hypertendus, mais le plus souvent de novo. L’HTA risque de grever le pronostic vital chez ces greffés déjà à haut risque cardiovasculaire du fait de l’athérome précoce du greffon. Cette HTA, à prédominance diastolique, apparaît le plus souvent dès les premières semaines postgreffe, avec perte du cycle nycthéméral de la pression artérielle. L’élévation de la pression artérielle systolique n’est pas en rapport avec celle de la pression diastolique. L’âge, la nature de la cardiopathie initiale, le sexe ou les facteurs de risque classiques ne sont pas prédictifs de son apparition après greffe.
Le retentissement de l’HTA est avant tout cardiaque et rénal. La présence d’une HVG peut être liée au rejet, dont elle doit être différenciée. Aussi, les examens échocardiographiques de surveillance doivent être pratiqués en dehors d’un rejet éliminé par la biopsie endomyocardique simultanée. L’ HVG peut régresser sous traitement antihypertenseur. L’ athérome coronaire est fréquent chez le transplanté cardiaque, parfois intriqué avec les lésions de rejet chronique et l’HTA; souvent associé à une dyslipidémie, il contribue aussi au développement de la coronaropathie. L’HTA retentit sur la fonction rénale, et une HTA sévère ne peut qu’aggraver l’insuffisance rénale qui, à son tour, entretient l’HTA, soulignant l’importance d’un contrôle tensionnel parfait, qui impose souvent de multiples médicaments.
Mécanismes
La ciclosporine joue un rôle prédomiuant, mais d’autres mécanismes ont été mis en cause.
ALTERATION DU CONTROLE NEUROLOGIQUE DE LA PRESSION ARTERIELLE Plusieurs arguments plaident pour une relation entre l’HTA et une impossibilité de l’organisme receveur à réguler le cOEur dénervé. La disparition du cycle nycthéméral de la pression artérielle, l’absence d’accélération de la fréquence cardiaque à l’orthostatisme et de son ralentissement au décubitus proIongé sont associées à l’HTA. Mais le défaut du baroréflexe n’est pas complet, car l’HTA n’est pas associée à une hypotension orthostatique ni à une variabilité tensionnelle importante. Le déséquilibre ainsi créé dans l’activité des systèmes sympathique et parasympathique peut aussi retentir sur le tonus vasculaire intrarénal et entretenir les modifications induites par la ciclosporine.
HYPOTHESE HEMODYNAMIQUE
Immédiatement après la greffe, l’organisme receveur, accoutumé à I’insuffisance cardiaque antérieure, est dominé par une intense vasoconstriction, et ne peut s’adapter à des conditions hémodynarniques plus favorables. Les anomalies hémodynamiques observées précocement peuvent aussi être rapportées à l’ischémie cardiaque et aux substances utilisées. Secondairement, I’expansion volémique et le rejet peuvent intervenir. Cependant, les études hémodynamiques ne montrent pas d’anomalie importante à distance de la greffe : le débit cardiaque est le plus souvent normal ; tout au plus, les résistances vasculaires systémiques sont élevées. Ainsi, le coeur greffé dénervé se comporte comme un organe insensible aux variations de la circulation périphérique, fonctionnant indépendamment de l’état des résistances vasculaires.
MALADIE RENO-VASCULAIRE
Elle est plus souvent recherchée chez un sujet âgé athéromateux transplanté pour une coronaropathie évoluée que chez un jeune transplanté pour une cardiomyopathie idiopathique. Si l’HTA n’était pas présente avant greffe, il existe de fortes présomptions pour en attribuer la responsabilité à la ciclosporine, après avoir effectué le bilan décrit plus haut.
Traitement
Parmi les différentes familles d’antihypertenseurs, les bêtabloquants semblent peu actifs et risquent d’induire des troubles conductifs ou d’avoir un effet inotrope négatif pour la fonction du greffon. L’HTA est sensible aux diurétiques, mais leur maniement nécessite une surveillance stricte pour ne pas majorer une insuffisance rénale préexistante. Les inhibiteurs calciques, très actifs, sont largement utilisés, mais parfois mal tolérés car ils majorent la tachycardie déjà présente au repos. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont actifs et bien tolérés cliniquement. En cas d’insuffisance rénale sousjacente et/ou de lésions vasculaires diffuses, une surveillance biologique étroite s’impose. Les antihypertenseurs centraux sont employés dans le cadre des bi- ou trithérapies et les vasodilatateurs artériolaires directs sont peu utilisés.
HTA APRES TRANSPLANTATION HEPATIQUE
Particularités
L’HTA, avec une fréquence de 50 à 60 p. l00, est directement liée à l’utilisation de la ciclosporine et des corticoïdes chez des patients aux coeur et reins le plus souvent sains avant la greffe.
Mécanismes
Un tableau d’HTA très précoce et aiguë peut apparaître dans les heures suivant l’intervention. Cette HTA volume-dépendante, liée aux modifications hémodynamiques et hormonales doit être différenciée de l’HTA secondaire à la néphrotoxicité de la ciclosporine, d’apparition plus tardive (plusieurs semaines ou mois après greffe) et souvent associée à une insuffisance rénale modérée.
Traitement
Le traitement de l’HTA aiguë repose en première intention sur les diurétiques, avec adjonction successive si besoin d’un inhibiteur calcique, puis d’un IEC et/ou d’un inhibiteur central. L’HTA secondaire tardive est sensible à la majorité des antihypertenseurs, avec de préférence, initialement, des bêtabloquants à élimination rénale, puis, en deuxième intention, un inhibiteur calcique ou un IEC; à cette trithérapie peut encore être adjoint un diurétique plutôt qu’un inhibiteur central, souvent mal supporté. Les inhibiteurs calciques, très efficaces, ont un bénéfice souvent limité par la tachycardie réflexe et/ou des oedèmes des membres inférieurs mal tolérés. Leur métabolisme hépatique interfère avec les taux sériques de ciclosporine à surveiller. Les règles de prescription des inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont habituelles, dominées par la surveillance de la fonction rénale.
CONCLUSION
La ciclosporine a transformé le pronostic évolutif des greffes en augmentant leur survie globale, mais ce traitement s’accompagne d’une fréquence élevée d’hypertension artérielle systémique nécessitant une prise en charge spécifique adaptée à la physiopathologie dépendante du type de greffe.
